[1]史伟云山东第一医院，山东省眼科研究所，医院院长教授博士；翟嘉洁广东佳悦美视生物科技有限公司总经理博士
市场篇我国眼前段植入式器械的应用现状与展望我国是制造业与农业大国，在生产与农业劳作中受物理或化学性眼外伤导致眼表结构及视功能受损的病例屡见不鲜。脱细胞角膜基质、生物羊膜、人工角膜、生物结膜、组织工程角膜等一系列已上市或在研的产品，为围绕以视功能重建为核心的眼表重建提供了产业化的支持。我国数量众多的角膜盲患者将来在进行复明手术时，会得到整体化的解决方案。本文就这些眼表植入式修复医疗器械的产品状况、市场概况及在研产品发展趋势进行调研分析，目的在于全面了解眼前段植入式器械的行业发展状况。同时，这些产品的生产企业作为III类长期植入式医疗器械的生产企业，只有结合自身特点，有效地建设与监管相适应的生产体系，提升质量把控水平，加强风险管理意识，才能走上持续稳健发展的道路。眼表创伤、角膜、羊膜、结膜眼表的解剖学含义是指起始于上下睑缘的眼球表面的全部粘膜结构，主要包括角膜、结膜上皮（球、睑和穹窿部结膜）。严重眼表损失和缺失对视功能造成严重危害，甚至导致失明。临床上常见的眼部烧伤，包括化学烧伤和热烧伤占眼部外伤的7.7％～18.0％[]-[3]，其中超过75%的伤者是青年男性，最新调查数据显示，美国在至医院的急诊科接收了逾14万例眼部严重烧伤患者[4]。虽然我国目前尚无大范围眼部烧伤调查数据，但是考虑到我国人数为美国的6倍，且为发展中国家，眼部烧伤患者推测为美国例数的6倍以上。其中角膜严重烧伤致盲后，患者复明一直是眼科临床中的难题；应用新的医疗器械行眼表重建技术，开辟了治疗各种眼表疾病复明的新途径。本文对前述眼表植入式修复医疗器械的产品状况、市场概况及市场发展趋势进行了调研分析。一研发现状（一）领扣型人工角膜眼部严重角膜化学伤、热烧伤后，患者常因角膜混浊伴角膜新生血管化而致盲，常规人角膜供体移植术后，免疫排斥反应高达65%，导致复明手术失败，这类患者被称为高危角膜移植病例，植入人工合成材料制成的人工角膜是这部分绝症患者复明的唯一手段。国际上，人工角膜主要是波士顿型人工角膜和骨齿型人工角膜两种。此外，日本和印度近年均有本土研制人工角膜上市。我国目前尚未有一款真正意义上的人工角膜上市，国外的人工角膜由于技术保密等的原因，国内至今没有进口的人工角膜产品在临床应用。国产领扣型人工角膜的研制将弥补这一领域的空白，这款产品是根据我国患者角膜及眼表结构特点自主研发生产，可按照患者眼轴长度选择对应的光焦度，另其表面光洁度、光学偏心、光谱透过率、分辨率等的物理化学及光学指标均优于国外的人工角膜，生产工艺及检验设备均已申请专利保护。年7月，在前期医疗器械注册检验和动物试验都取得满意结果的基础上，领扣型人工角膜的临床试验在医院史伟云教授团队顺利牵头下已在全国展开，包括医院、医院、中山大学中山眼科中心、复旦大医院在内的六家中心已陆续进行临床试验。所有患者在接受领扣型人工角膜移植术后都恢复到0.1以上的视力，疗效评价全部超过世界卫生组织的脱盲标准。领扣型人医院临床试验的成功实施得到“学习强国”、“人民日报”和“光明日报”等的等逾二十家国家级和省市官方媒体的报道与转载，对领扣型人工角膜创新性与先进性充分肯定。我国角膜盲患者基数大，有80万重度角膜盲存量患者可通过领扣型人工角膜植入术复明，且每年以万的速度在增长，只要专业角膜病医生队伍的扩大，人工角膜的市场会快速扩大，在进入市场之初，如何进行稳步的市场深耕，包括：培养专业角膜医生的培训，重视术前诊断、手术技巧、术后并发症的预防等是长期维持患者术后视力的关键问题，因此领扣型人工角膜需要3年左右的市场培育阶段，领扣型人工角膜因主要用于终末期的角膜盲患者，对患者的手术时机并没有时间限制，因此产品上市初期的市场培育并不会延误此类患者的治疗。（二）生物结膜目前，国内外治疗相关眼结膜缺损疾病的手段主要是，其轻度患者用自体结膜移植进行修复；重度患者，则只能通过羊膜移植进行治疗，但羊膜仅能在眼表维持两至三周便会自行溶解，因此，只能作为临时结膜的替代物，并不能根本解决结膜缺损的问题。所以寻找可靠安全的结膜替代物，是治疗结膜缺损相关疾病的良好途径。拜欧迪赛尔(北京)生物科技有限公司正在研发一款生物结膜覆盖物，取材于猪眼结膜，经过脱细胞处理、去除抗原物质，经过钴-60辐照灭菌制备而成。作为结膜的替代物，可用于治疗多种原因引起的眼表上皮和结膜损伤，产品在手术移植后逐渐与自体结膜组织整合为一体，最终形成与正常结膜相似的结构和功能。产品根据《医疗器械生物学评价》系列标准的要求，在中国食品药品检定研究院完成了完善的临床前生物安全性评价和病毒灭活验证，产品在标准列明的各种毒性试验均符合要求。也已完成国家食品药品监督管理局北京医疗器械质量监督检验中心进行注册检验，各项性能和指标符合产品技术要求复合国家III类植入式医疗器械的规定。产品预计与00年启动多中心临床研究。（三）组织工程角膜构建组织工程角膜的3个必备条件是支架材料、角膜种子细胞和和植入后的眼表微环境。生物材料支架的作用是为角膜细胞的生长提供支撑,细胞在生物材料支架上的爬行速度取决于生物支架的物理和化学性能，因此生物相容性是细胞生物材料支架最重要的一个性能指标,生物材料的各项性能越接近组织微环境的特性，越能维持三维空间，则生物相容性越好，越能促进正常细胞生长和分化。组织工程角膜植片的成功有两个核心要素：一是能够接种自我更新能力强的干细胞（目前临床上能成功应用的只有角膜上皮干细胞，人角膜内皮细胞无再生能力）；二是制备出与种子细胞及微环境都具有良好生物相容性的细胞生物材料支架。迄今为止用于组织工程角膜的种子细胞主要有胚胎干细胞、原代培养细胞、成体干细胞以及转染细胞系细胞。其中胚胎干细胞的功能问题，以及转染细胞系细胞潜在的致瘤性风险，原代培养细胞的数量有所限制，成体干细胞诱导分化率低，均限制了这些细胞在角膜组织工程的应用。常见的组织工程角膜支架材料有天然生物材料（脱细胞角膜植片/基质、生物羊膜均可作为支架材料）、天然高分子材料（如聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、纳米纤维等）以及合成高分子材料（包括羟丙基壳聚糖-明胶-硫酸软骨素、壳聚糖-聚己内酯、纤维蛋白-琼脂糖、PLGA复合海绵等），但目前人工合成高分子材料仍未能完全重现出天然角膜复杂的三维结构。目前，还没有一种产品可完成产业化并获得国家食品药品监督管理局的临床应用许可。但国家对这一领域的研究相当重视，相继出台了一系列法规和指引，考虑到组织工程化角膜的构建和植入都对操作者的技术有很高的专业化要求，因此，探索通过建立干细胞产业化生产基地是必要的第一步[5]。二注册获批产品情况（一）脱细胞角膜基质/植片脱细胞角膜基质/植片是由猪眼角膜经物理、化学和酶消化等方法尽可能地去除细胞和抗原成分，经病毒灭活等工艺制备而成。脱细胞角膜基质/植片由猪角膜的前弹力层和部分基质层组成，主要成分为胶原蛋白。基础研究发现猪的角膜解剖结构和人角膜相似，相比人的角膜，猪角膜来源丰富、质量可控可溯源，猪携带的病毒不太容易传染给人类。根据国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心的查询统计，目前已获注册证的脱细胞角膜基质/植片主要有三家，生产企业分别为年获证的深圳艾尼尔角膜工程有限公司、年获证的广州优得清生物科技有限公司及年获证的青岛中皓生物工程有限公司，国外暂无同类上市产品。脱细胞角膜基质/植片的主要适用范围是板层角膜移植，目前上市的脱细胞角膜产品，其原始状态都是无色透明的，移植到患者眼球以后，脱细胞角膜产品逐渐透明，其中，深圳艾尼尔角膜工程有限公司的产品，在移植后1周左右可达到人角膜供体的透明度，对接受手术后患者年的随访，角膜透明度及各种解剖学指标和术后视力恢复与同期人角膜供体无差异。但这类产品针对的均是板层角膜移植的供体材料，患者角膜内皮细胞是正常的才能应用。目前该类产品全国使用量约片/年左右。目前在注册申报中的公司还有广州悦清再生医学科技有限公司、广州中大医疗器械有限公司、广州新诚生物科技有限公司、陕西瑞盛生物科技有限公司等企业[6]。（二）生物羊膜羊膜是胎盘的最内层，是上皮细胞互相连接构成的薄膜，含有生长因子等物质，表面光滑，无血管及淋巴管，富有韧性，厚约0.0-0.5mm。羊膜基质层含有大量I、Ⅳ、V型胶原和纤维黏连蛋白层黏连蛋白等成份，可促进角膜上皮细胞爬行和覆盖，抑制炎症状态下角膜新生血管形成，具有抗炎、抗菌等功能，是一种理想的再生型修复材料。羊膜在临床治疗眼表疾病中有良好的成效。根据国家药品监督管理局的查询统计，目前已获注册证的用于眼表治疗的生物羊膜生产企业有两家，分别为江西瑞济生物工程技术股份有限公司和广州瑞泰生物科技有限公司[7]。羊膜由于属于人体捐献组织，在美国等西方国家商品化程度很高，但在国内医院会自行制作，但使用有医疗器械注册证的生物羊膜可以规避产品灭菌灭病毒、可溯性等的风险，且生物羊膜的货架期比较长，保存方便。三临床应用及市场现状我国是制造业与农业大国，在生产与农业劳作中受物理或化学性眼外伤导致眼表结构及视功能受损的病例屡见不鲜。对于眼部化学伤的急性期，羊膜移植已经成为首选的手术治疗方式之一。眼部化学伤后早中期进行羊膜移植术是为了促进眼表上皮化，降低患眼的炎性反应，抑制后期瘢痕所致的并发症，生物羊膜产品的上市，医院医院对化学伤患者的救治。对医院，医生的另一个选择是自己采集胎盘上的羊膜，医院来说，生物羊膜产品的手术便利性是他们的首要考虑。已上市的三款脱细胞角膜基质产品，适应症均为板层角膜移植，且仍有足够数量角膜缘干细胞的角膜病，我国眼科医生的不足导致了角膜病得不到及时发现并治疗，错过了脱细胞角膜基质/植片的最佳手术期。目前脱细胞角膜基质/植片产品是在国内上市5年左右，国际上未见同类产品上市，医生和患者的认可度以及培训仍然不足这制约了大部分角膜病患者的使用。虽然目前上述产品仍处在市场培育推广阶段，这一系列已上市或在研的产品，为围绕以视功能重建为核心的眼表重建提供了产业化的支持。我国数量众多的角膜盲患者将来在进行复明手术时，会得到整体化的解决方案：比如，在植入领扣型人工角膜复明时，可以采用脱细胞角膜基质/植片或者组织工程角膜作为载体角膜，术后可以通过生物羊膜或者生物结膜覆盖促进载体角膜的上皮化。00年是我国脱贫攻坚的收官之年，这一系列产品的涌现能为我国医疗精准扶贫提供手术台上的枪支弹药。我国眼科医生资源紧缺，人均资源占有量不及世界平均水平。全国眼科医生数量不足4万名，即使在上海这样的国际化大城市，上海约有万人口,但眼科医生也仅有数千名，平均每位眼科医生要服务上万名民众。眼科医生数量不足，特别是角膜科医生数量的不足，是制约眼前段植入式器械市场发展的重要因素。[1]史伟云山东第一医院，山东省眼科研究所，医院院长教授博士；翟嘉洁广东佳悦美视生物科技有限公司总经理博士[]PfisterR.R.Chemicalinjuriesoftheeye.Ophthalmology,,90(10):-。[3]徐锦堂《眼烧伤基础理论与临床》，暨南大学出版社，年。[4]HaringR.S,SheffieldI.D,ChannaR,etal.EpidemiologictrendsofchemicalocularburnsintheUnitedStates[J].JAMAOphthalmol,,(10):-.DOI:10./jamaophthalmol..。[5]周庆军,谢立信《组织工程角膜的基础研究和临床应用现状》，《中华细胞与干细胞杂志》，年第1期，第1-4页。[6]资料来源：迈迪思创。[7]资料来源：国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心。（敬请