注射剂与滴眼剂
（一）基本要求
1.注射剂的分类与特点
（1）类型及适用范围（2）特点
2.注射剂的给药途径与质量要求
（1）给药途径及应用（2）质量要求
（二）注射剂的溶剂与附加剂
1.注射用水
（1）纯化水、注射用水和灭菌注射用水的区别（2）注射用水的质量要求（3）原水的处理方法（4）注射用水的制备
2.注射用油
（1）注射用大豆油的质量要求（2）酸值、碘值、皂化值
3.其他注射用溶剂
常用品种的性质、特点及应用
4.注射剂的附加剂
种类、常用品种及应角
（三）热原
1.热原的组成及性质
（1）组成成分（2）性质
2.污染途径与除去方法
（1）污染途径（2）除去方法
（四）溶解度与溶解速度
1.溶解度
（1）影响溶解度的因素（2）增加药物溶解度的方法
2.溶解速度
（1）影响溶解速度的因素（2）增加溶解速度的办法
（五）滤过
1.滤过的影响因素及助滤剂
（1）影响因素（2）助滤剂的特点、常用品种
2.过滤器
常用滤过器的种类、性能及应用
（六）注射剂的制备、质量检查
1.注射剂的制备
（1）注射剂制备工艺流程（2）注射剂容器的种类与式样（3）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系（4）注射剂的配制与滤过（5）注射剂的灌封（6）注射剂的灭菌和检漏
2.质量检查
质量检查项目及限度要求
3.制备举例
注射剂的处方分析、制备工艺及操作要点
（七）注射剂的灭菌及无菌技术
1.灭菌和灭菌法的分类
（1）灭菌与防腐、消毒的区别（2）灭菌法的分类
2.物理灭菌法
（1）湿热灭菌法中热压灭菌法的特点与应用、操作方法与注意事项以及影响因素；其他方法的特点与应用（2）干热灭菌法的特点与应用（3）射线灭菌法的特点与应用（4）滤过除菌法的特点与应用
3.F与R值
（1）D值、2值、F值与R值（2）R值的影响因素
4.化学灭菌法
（1）化学灭菌法的特点与分类（2）气体灭菌法的应用及常用杀菌气体（3）药液法的应用及常用杀菌剂
5.无菌操作法和无菌检查方法
（1）无菌操作法的特点与应用（2）无菌检查法的应用
（八）输液
1.输液制备与质量检查
（1）输液瓶、胶塞的质量要求和清洁处理（2）一般制备过程（3）输液质量检查项目及限度要求（4）输液中存在的问题及解决办法
2.营养输液
（1）作用与种类（2）静脉注射用脂肪乳剂的质量要求、原料及乳化剂的选择
3.血浆代用液
作用与质量要求
（九）注射用无菌粉末
1.注射用无菌粉末的质量要求与分类
（1）质量要求（2）分类
2.注射用冻于制品
（1）冷冻干燥依据与工艺过程（2）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法
3.注射用无菌分装产品
（1）物理化学性质的测定项目及目的（2）无菌分装过程中存在的问题
（十）注射剂的设计
1.注射剂类型与注射途径的确定
（1）固体药物注射剂类型和给药途径的确定（2）油类药物注射剂类型和给药途径的确定
2.注射剂的安全性和渗透压的调节
（1）注射剂的安全性（2）渗透压的调节方法及计算（3）注射剂中常用止痛剂
（十一）滴眼剂
1.滴眼剂的质量要求与药物的吸收途径
（1）质量要求（2）药物的吸收途径及影响因素
2.滴眼剂的附加剂
附加剂的种类、作用、常用品种与应用
3.滴眼剂的制备与举例
（1）生产工艺（2）药液的配滤与灌装（3）滴眼剂的处方分析、制备工艺及操作要点
一、注射剂的分类和特点 注射剂：是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液，乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。 （一）注射剂的分类 按分散系统分类分为四类
注射剂类型
溶剂
适用范围
例
溶液型
水、油 非水溶剂
稳定、溶解性好的药物
氯化钠黄体酮右旋糖酐
混悬型
水、油
难溶性药物
醋酸可的松药物混悬剂
乳剂型
水（做外向）
脂类或脂溶药物
静脉脂肪乳剂
无菌粉末
水
不稳定的各类药物
蛋白、多肽类 抗生素
（二）注射剂特点1.药效迅速、剂量准确、作用可靠；2.适用于不宜口服的药物；3.适用于不能口服给药病人；4.可以产生局部作用；5.可以产生定向作用；不足之处：1.使用不便；2.注射疼痛；3.安全性不及口服制剂；4.制造过程复杂。
二、注射剂的给药途径与质量要求 （一）给药途径1.静脉注射（推注与滴注）：推注时5～50ml，滴注数千ml；非水溶液、混悬注射液不能静脉注射；静脉注射不得添加抑菌剂。2.椎管（脊椎腔）注射：与脊椎液等渗；pH与脊椎液相当；不得含微粒等异物，注射不超过10ml。3.肌内注射：一次剂量一般为1～5ml；水溶液、油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可；刺激性大的注射液不适于肌注。4.皮下注射：注射剂量一般为1～2ml。5.皮内注射：一次剂量在0.2ml以下。
（二）质量要求1.无菌：不得含有任何活的微生物；2.无热原：注射剂的重要指标，用量大的静脉注射及脊椎腔用注射剂应进行热原检查，应符合规定；3.可见异物（澄明度）：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物；4.安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性的反应；5.渗透压：输液与血浆体液等渗或稍高，脊椎腔注射液必须与血浆等渗，其他注射剂适当放宽；6.pH：最好为约7.4，可允许值为4～9；7.稳定性8.降压物质9.澄清度10.不溶性微粒
注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水 （一）纯化水、注射用水和灭菌注射用水1.纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。不得用于注射剂的配制。2.注射用水：纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。3.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
（二）质量要求 注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，注射用水必须进行细菌内毒素（热原）和微生物限度的检查。 （三）原水处理 （四）蒸馏法制备注射用水：1.蒸馏水器：1）塔式蒸馏水器（很难保证无热原，目前不常用）；2）多效蒸馏水器；3）汽压式蒸馏水器。2.注射用水的收集与保存：弃去部分初馏液，检查合格后方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污染物的落入；注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。3.注射用水的检查：生产过程中检查几个主要项目，如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。具体参照年版药典。
二、注射用油 常用注射用油：大豆油、芝麻油、茶油等年版中国药典收载了注射用大豆油的具体规定为：1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量； 2.酸值：控制游离脂肪酸含量； 3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。 参照年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为-；皂化值为-；酸值不大于0.1；过氧化物应符合规定。三、其他注射用溶剂1.乙醇（可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%）；2.甘油（可供肌内与静脉注射，浓度一般为1%～50%）；3.1.2-丙二醇（可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为1%～30%）；4.聚乙二醇（PEG）～（常作注射溶剂）；5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂；6.二甲基乙酰胺（DMA）：中性液体，连续使用，注意毒性。
四、附加剂
选择附加剂应注意的几个问题： 1.附加剂的溶解性能：如以水为溶剂的注射剂若需加入抑菌剂，应选水溶性抑菌剂，反之也如此。 2.抗氧剂应与注射剂的介质的极性与pH相适应如： 亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸性液 亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱性液 抗氧剂应与注射剂的介质的极性相适应，即脂溶性与水溶性3.抗氧惰性气体如N2，碱、酸溶液均可用CO2也适用偏酸溶液 4.附加剂的药用规格：如：聚山梨酯80（吐温80）仅可用于肌内注射，而泊洛沙姆（F68）、磷脂可用于静脉用注射剂（输液）。5.抑菌剂的使用：只有在必要时才加入，一般绝大多数注射剂不需要加抑菌剂；大于5ml的注射剂应慎重选择填加抑菌剂；供静脉或椎管用注射剂一般不得加入抑菌剂。6.注射用附加剂应符合药典或药政部门颁布的标准要求，并有相应的质量标准。
热原
一、热原的概念 定义：从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物的代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原，真菌甚至病毒也能产生热原。热原是微生物产生的一种内毒素，内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素＝热原＝脂多糖。
二、热原性质1.耐热性好：在℃3～4小时、℃45分钟、℃1分钟才能破坏；2.滤过性：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附，是目前药液除热原主要方法；3.水溶性：热原溶于水；4.不挥发性：热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水，注意防止；5.其他：可被强酸碱强氧化剂破坏，据此可采用酸碱处理旧输液瓶，除掉热原。
三、污染热原的途径1.溶剂滞入：蒸馏器结构不合理，操作不当；注射用水贮存时间过长；2.原辅料带入：糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染；3.容器、用具、管道和设备等带入：管理及操作不严格；4.制备过程中的污染：室内洁净度差，操作时间过长；5.输液器带入：输液器具不合要求。
四、热原的除去方法1.高温法：℃加热30分钟以上可以破坏热原。2.酸碱法：玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。3.吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱色作用。4.超滤法：一般用3.0～15nm的超滤膜能除去热原；5.离子交换法：＃弱碱性阴离子交换树脂10﹪与＃弱酸性阴离子交换树脂8﹪成功地除去丙种球蛋白注射液中的热原。6.凝胶滤过法：二乙氨基乙基葡聚糖凝胶和交联葡聚糖等可除去热原。7.反渗透法：三醋酸纤维素膜可除去热原。
药物的溶解度与溶解速度
一、溶解度及其影响因素1.溶解度定义及其表示方法 溶解度：是指在一定温度下，一定量的溶剂中溶解药物的最大量。中国药典年版的提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。2.影响因素 （1）药物的极性：极性相似者相溶。（2）溶剂的极性（溶剂化与氢键缔合）（3）温度影响：温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大，一般来说药物的溶解度是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。（4）晶型：药物晶型不同，其物性不同，如mp（熔点）、bp（沸点）、S（溶解度）等。稳定晶型表现为高的mp、bp，而S小。亚稳晶型或无定型一般mp、bp低，而S大，但亚稳晶型不稳定，溶解同时加入抑晶剂。（5）粒子大小：药物微粉化（μm级）后可增加溶解度（6）加入第三种物质：增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。二、增加药物溶解度的方法1.制成可溶性盐 如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。2.引入亲水基团3.加助溶剂 助溶机理：药＋助溶剂→复盐或络合物（溶解度大且不稳定）→释放药物。例如难溶于水的碘（1：）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KI=KI3）使碘在水中的浓度达5%；咖啡因在水中的溶解度为1：50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1：1.2。 常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。4.使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电改常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。 常用于组成潜溶剂的有：乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇或与水等。5.加入增溶剂 （1）增溶：在水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂为增溶剂。 （2）影响增溶因素a.增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的C链↑，增溶量↑。 b.药物的性质：分子量↑，增溶量↓。c.增溶剂加入顺序 药+增溶剂→加水形成溶液，易达到增溶平衡 药+水→药物溶液+增溶剂→不易平衡d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。三、溶解速度及影响因素1.溶解速度：单位时间内溶解溶质（药物）的量。2.影响溶解速度因素 溶解过程符合Noyes-whitney方程：dC/dt=（DS/h）（Cs-C）D：扩散系数，D=f（T），T↑，D↑，dC/dt↑。S：与溶液接触面积，粒子r↓，S↑，dC/dt↑。h：扩散层厚度，搅拌速度V拌↑，h↓，dC/dt↑。Cs：饱和层浓度（药物溶解度）。C：扩散层浓度。
滤过
一、概述 滤过：系指将固液混合物通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固—液分离的操作过程称为滤过。二、滤过机理与影响因素1.滤过机理 （1）介质滤过 与滤器有关①表面（筛析）截留作用：②深层截流作用：沉积粒子形成架桥。 （2）滤饼滤过：聚集在滤过介质上的固体粒子层起拦截作用。2.滤过的影响因素 由Poiseuille公式：V=Pπγ4t/8ηl可知： （1）操作压力越大，滤速越快，故常采用加压或减压滤过法 （2）滤液粘度大则滤速慢，故采用保温滤过。 （3）滤材中毛细管半径越小滤过阻力越大，常采用活性炭打底（滤饼）减少阻力。 （4）滤速与滤层厚度成反比，滤饼量越厚，阻力越大。采用预滤过方式减少滤渣厚度 提高滤过效率，使用助滤剂 常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等。 助滤剂的加入方法：①先在滤材上铺上一层助滤剂，然后开始过滤。②将助滤剂混入待滤液中。三、滤过器1.砂滤棒 （1）硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。 （2）多孔素瓷棒：适于低粘液体。 砂滤棒易脱沙，对药液吸附性强，改变药液pH，难清洗。 2.垂熔玻璃滤器 形状：漏斗、球、棒 型号：G1～G6，孔径由大→小 用途：精滤或膜滤前预滤，3号多用于常压滤过，4号常用于减压或加压滤过，6号用于除菌过滤。 优缺点：化学性质稳定，无脱落，吸附药液量少，不影响药液pH，易清洗。3.微孔滤膜滤器 优点：理化性质稳定，耐热，吸附性小，不影响药液pH，滤速快，避免交插污染等。 缺点：易堵塞破碎等 （1）微孔滤膜种类：1）醋酸纤维素膜：适用于无菌滤过、检验分析测定低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等。2）硝酸纤维素膜：适用于水溶液、酒类、油类等除去微粒和细菌。可在℃、30分钟，但不耐酸碱，溶于有机溶剂。3）聚酰胺（尼龙）：适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。4）醋酸纤维素和硝酸纤维素混合酯膜：与硝酸纤维素膜性质相同，5）聚四氟乙烯膜：用于酸性、碱性溶液与有机液体的滤过，可耐℃高温。6）耐有机溶剂的专用微孔膜：具有耐溶剂性，也可用与酸性、碱性溶液及一般溶液的滤过。7）聚偏氟乙烯膜：（PVDF）滤过精度0.22μm～5.0μm，具有耐氧化性和耐热性能，适用pH值为1～12。8）其他微孔滤膜。 （2）微孔滤膜滤过器：耐压、密封性好、耐受灭菌 （3）滤膜在医药方面的应用1）滤除药液中的微粒，作为终端滤器（孔径：0.65～0.8μm）。2）用于热敏性药物溶液的除菌（孔径：0.22μm）。3）作为注射针头微孔滤膜滤过器。4.板框压滤机：常用于滤过黏性、颗粒较大的浸出液。滤过面积大，截留固体多，经济耐用，滤材可任意选择，适于大生产。5.压滤器；使用方便，操作简单。但面积小，效率低。
注射剂的制备
工艺流程：原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→包装等 环境区域化分：洁净区与控制区。
一、注射剂的容器和处理方法 （一）注射剂容器的种类和式样1.容器的材质：硬质中性玻璃与塑料容器。2.式样与容积：有颈安瓶、粉末安瓶与曲颈安瓶；安瓶多为无色，琥珀色可滤除紫外线；容积为1、2、5、10、20ml。 （二）安瓶的质量要求与注射剂稳定性的关系 安瓶的质量与注射剂稳定性有关，药液与玻璃表面长期接触过程中，能相互影响，使注射剂发生变质，如：pH改变、出现沉淀与变色等。 玻璃安瓶：①应无色透明；②具有低膨胀系数、具有耐热、耐洗涤性等；③有足够的物理强度；④化学性质稳定、不改变药液的pH、不易被注射液所溶蚀；⑤熔点低，易于熔封；⑥不得有气泡、麻点和沙粒等。 （三）安瓶的检查 （四）瓶的切割与圆口 （五）安瓶的洗涤1.甩水洗涤法2.加压喷射气水洗涤法 （六）安瓶的干燥与灭菌 干燥温度～℃ 干热灭菌温度℃1.5h；辐射元件组成的远红外干燥装置，温度可达℃～℃，一般在℃下经5分钟可达到灭菌目的。干热灭菌后在层流环境下保存，存放时间不应超过24小时。二、注射液的配制与滤过 （一）注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算 （1）注意原辅料的规格、批号及生产厂家 （2）投料两人核对 2.配制用具的选择与处理3.配制方法 （1）稀配法（原料质量好）：一次加溶剂至全量 （2）浓配法（易产生澄明度问题的原料） （3）活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象 （4）配制油溶性注射液，注射用油应在℃-℃温度下加热1-2小时，冷却后配制。
（二）注射液的滤过1.滤器的选择：根据滤过目的，选择适宜的滤器。2.滤过装置： （1）高位静压滤过装置：较少使用。 （2）减压滤过装置：适应于各种滤器，操作不当，易使滤层松动影响质量。 （3）加压滤过装置：药厂生产多采用此方法。三、注射液的灌封 （一）灌封与通气1.岗位洁净度级别：灌封（灌注与封口）岗位环境应为级净化 2.装量准确：装量应稍多于标示量（小针），输液检查装量 3.惰性气体：（氮气、二氧化碳气）净化后方可使用 4.注意灌封质量：应严密、颈端圆整光滑、无尖头、焦头与小泡。 （二）注射剂生产的联动化问题
四、注射剂的灭菌与检漏 （一）灭菌 根据具体产品的性质确定灭菌方法、温度与时间。也可几种方法联合使用。1.在避菌条件较好的情况下，一般1-5ml的安瓶，可用流通蒸汽℃、30分种灭菌；10～20ml，℃、45分种灭菌。凡是耐热产品可采用℃、30分种灭菌。灭菌效果可用F0控制2.需灭菌的产品应在灌封后的12h内灭菌 3.不耐热需要采用流通蒸气灭菌的产品，尽最大限度避菌操作。 （二）检漏五、注射剂的印字与包装：注射剂的名称、规格与批号六、注射剂的质量检查 （一）可见异物（澄明度）检查 检查要求：黑色和白色背景下检查，无色样品检查的光照度为～0Lx，目视检查；有色样品检查的光照度为～0Lx；混悬剂光照读为0Lx，目视检查。 （二）热原检查：家兔法（药典方法）与鲎试验法（内毒素法）1.鲎试验法原理：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应 凝固酶原经内毒素的激活成为具有活性的凝固酶 具有活性的凝固酶使凝固蛋白原变为凝固蛋白而成为凝胶状2.试验方法：将一定量的鲎试剂（0.1～0.2ml）加入一定量的供试品（0.1～0.2ml）只洁净的无热原试管中，于37℃水浴培育60分钟，观察结果。3.要求：应用已知浓度的标准内毒素分别用以注射用水和样品稀释并加入一定量的热原试剂作阳性对照，同法测定。注射用水稀释者用于考察热原试剂的敏感性，样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰。另应有阴性对照。4.结果判断：从水浴中轻取出试管，缓缓倒置o 管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性（+） 凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性（-）应有两管结果且相同5.灵敏度与使用范围：灵敏度是家兔法的10倍，使用于不能用家兔法进行热原试验的品种。 （三）无菌检查 （四）不溶性微粒：显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。 为了保证检查的准确性，所用溶剂使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。 光阻法： 显微镜记数法： （五）装量与装量差异 （四）降压物检查 （五）其他检查：七、注射剂的举例 例：维生素C注射剂 维生素C注射液（抗坏血酸） 处方 维生素Cg 依地酸二钠0.05g 碳酸氢钠49g 注射用水加至0ml 亚硫酸氢钠2g 制法：在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠，搅拌均匀，调节药液pH6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微孔滤膜滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用℃流通蒸气15分钟灭菌。 本品为维生素类药。参与机体新陈代谢，减轻毛细管脆性，增加机体抵抗能力。用于预防及治疗坏血病等。 注：①维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。②维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。脱氢抗坏血酸再经水解则生成2，3-二古罗糖即失去治疗作用，此化合物再被氧化成草酸及L-丁糖酸。成品分解后呈黄色，原因可能由于维生素C自身氧化水解生成糠醛或原料生产中带入产品的杂质，糠醛在空气中继续氧化聚合而呈黄色。③影响本品稳定性的因素还有空气中的氧、溶液的pH和金属离子（特别是铜离子）等。因此生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、加抗氧剂及金属络合剂等措施。但实验表明抗氧剂只能改善本品色泽，对稳定制剂的含量没有作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用较显著。④本品质量好坏，关键是抗坏虹酸原料的质量，碳酸氢钠质量也很重要，故原辅料质量要严格控制。⑤温度影响本品的稳定性。用℃30分钟灭菌，含量减少3%，而℃15分钟只减少2%，故以℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。
注射剂的灭菌与无菌技术
一、概述1.灭菌法：是指用热力或其他适宜方法将物质中的微生物杀灭或除去的方法。灭菌是生产灭菌制剂的重要过程之一。2.灭菌标准：微生物包括细菌（致病与非致病菌）、真菌、病毒，这些微生物无所不在，且繁殖速度惊人。其中细菌的芽胞具有较强的抗热性，不易杀死，因此灭菌效果以杀死芽胞为灭菌标准。3.注意区分灭菌、防腐、消毒、概念的区别。 （1）灭菌：是制用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭。 （2）防腐：是指用低温或化学药品防止和抑制微生物生长和繁殖。 （3）消毒：是指用物理和化学的方法将病原微生物杀死。
4.灭菌方法可分为： （1）物理法a.干热灭菌法
c.射线灭菌法d.滤过灭菌法 （2）化学灭菌法（环境灭菌）a.化学气体灭菌法b.化学药剂灭菌法 （3）无菌操作法 灭菌方法的选择：根据灭菌的要求及制剂的稳定性两个方面来选择。二、物理灭菌法 （一）湿热灭菌法 本方法特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。1.热压灭菌法：是用大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法，是最可靠的灭菌方法。 （1）常用的几个压力与温度及时间的对应关系℃～67kpa～30min℃～97kpa～20min℃～kpa～15min （2）灭菌设备—灭菌柜操作注意事项A.必须使用饱和蒸气 B.必须将柜内空气排净C.压力回零后再开启柜门，防止带压操作D.防止过早全部开启柜门造成骤然降温，瓶子破裂 （3）影响灭菌效果因素A.细菌的种类与数量B.药物性质与灭菌时间C.蒸气的性质D.介质的性质
2.流通蒸气灭菌法：指在常压下℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。杀灭时间为：30～60min。 特点：1）适用于对热不稳定的药品2）不能杀灭所有细菌3）需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作3.煮沸灭菌法：把灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。灭菌时间为：30～60min。灭菌效果差。4.低温间歇灭菌法： 作法：a.温度60～80℃1hr灭菌b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌c.反复操作3～5次 （二）干热灭菌法 干热灭菌法分为：火焰灭菌法、干热空气灭菌法1.细菌对热敏感性：杀灭繁殖型细菌需℃、干热1hr杀死；芽胞菌：按药典规定：℃～℃需2hr以上、℃～℃需1hr以上、℃需45min。2.热原：需经℃，30min、℃以上45min才能破坏、破坏大肠杆菌内毒素，℃时F值为分。 方法适用性：适用于耐高温的玻璃、金属器皿以及不允许湿气穿透的油脂类、耐高温的固体粉末药物。 存在问题：穿透力差，温度不均匀，橡胶及塑料不适用。
（三）射线灭菌法 包括辐射灭菌法、紫外线灭菌法和微波灭菌法1.辐射灭菌法 如Co60或Csγ射线杀菌 特点：不升高灭菌产品的温度，穿透性强。 适用范围：1）不耐热但对光稳定的药品如：维生素、抗生素、激素、重要制剂、医疗器械、高分子材料等。2）包装材料、器具、机械等2.紫外线灭菌法 灭菌最强的波长：nm 适用范围：空气、表面——即环境灭菌或器具灭菌3.微波灭菌法 作用原理：利用微波产生的热杀灭微生物
（四）过滤除菌法 是一种机械除菌方法。适用于对热不稳定的药物。三、F与F0值 灭菌过程中存在的问题：1）灭菌温度测量的不是被灭菌物体内部的温度2）现行的菌检方法难以检出极微量微生物 因此对现行的灭菌方法进行可靠性验证，F与F0可作为法可靠性参数。 （一）D值与Z值1.微生物致死时间曲线与D值D定义：在一定温度下杀死被灭菌体系中90%的微生物所需的时间D=f（x）（T、介质、菌的类别等）2.Z值Z值为灭菌温度系数，系指某一微生物的D值，下降一个对数单位，所需升高温度的度数。也就是灭菌时间减到原来的1/10，所需升高温度的度数，通常为10℃。Z值在一定的温度范围内（℃～℃）lgD与T之间呈线性关系，即Z=（T2–T1）/（lgD1–lgD2）或D1/D2=10（T2–T1）/Z 设：Z=10℃，T1=℃，T2=℃，则：D1/D2=/10 即D1/D2=12.59所以D2=0.D1 上式物理意义为：℃灭菌10分钟与℃灭菌0.79分钟的效果相同。 也即，当Z=10℃时，温度每升高1℃，灭菌效率提高21% D值（时间）—Z值（温度）—F值（时间）
（二）F值与F01.F
Δt：测量温度的间隔时间（一般为0.5～1分钟）T：每个时间间隔灭菌温度（用热电偶插入灭菌溶液中测定）T0：参比温度（热压灭菌时为℃，干热灭菌时为℃）F值定义：为干热灭菌过程的可靠性参数。即F为一定温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与℃灭菌效果相同时，所相当的时间。2.F0值
F0：为热压灭菌过程的可靠性参数。F0为一定温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与℃灭菌效果相同时所相当的时间。即把所有温度下的灭菌效果都转化成℃下灭菌的等效值。因此F0为标准灭菌时间（分钟），F0仅限于热压灭菌。F0具有时间物理量的量纲，并不是真正意义上的时间。3.影响F0因素 （1）容器大小、形状、热穿透系数 （2）灭菌产品溶液的黏度、容器填充量 （3）药品的染菌程度与产品排列方式4.生物F0 生物F0值等于D值与微生物数量的对数降低值的乘积。，说明微生物的F0由D和微生物的初始数及残留数所决定。 由F0=D（lgN0–lgNe）可知：①N0↑，F0↑，即灭菌t↑，所以应尽量避菌操作；②应考虑安全因素，一般增加50%。 例：F0=2.4（lg－lg10-6）=19.92分 F值——干热灭菌，F0——热压灭菌。
四、化学灭菌法 化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂不能杀死细菌芽胞，仅对繁殖体有效。因此化学杀菌的目的在于减少微生物数目，以控制无菌状态至一定水平。1.气体杀菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油与过氧乙酸的蒸气。2.药液法：苯扎溴铵、酚或煤酚皂溶液、75%的乙醇等。五、无菌操作法和无菌检查方法 是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作所用的一切用具、材料及环境均按前述的灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或无菌柜内进行。1.灭菌操作室的灭菌：2.无菌操作：安瓶℃～℃，2～3小时干热灭菌；橡皮塞℃，30分钟热压灭菌等。六、无菌检查法
输液
一、概述 输液定义：指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。 输液的分类：电解质输液、营养输液与胶体输液。 质量要求：基本上同注射剂，但更为严格，注意以下几点：1.除无菌外，必须无热原；2.pH值尽量与血液pH值一致，或在4～9范围内；3.渗透压与血浆或体液等渗或稍高渗，不能用低渗液静滴；4.不得添加抑菌剂；5.可见异物应符合要求。二、输液的一般生产工艺及质量检查 （一）输液车间的要求（净化要求）1.一般洗涤、配液罐封、室内洁净度为00级，温度为18℃～28℃，相对湿度为50%～ 65%，室内正压﹥4.9Pa。2.洗瓶机、传送机、罐封机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁净度要求00级或级。 （二）输液瓶的质量要求和清洁处理1.输液瓶的质量要求 （1）光滑圆整、大小合适、瓶口内径必须符合要求； （2）输液瓶应采用硬质中性玻璃，理化性质稳定符合国家标准； （3）塑料输液瓶应耐水、耐腐蚀，无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性好、可热压灭菌。2.输液瓶的清洁处理 通常有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，一般认为用重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。3.胶塞与隔膜的质量要求与清洁处理 （1）胶塞的质量要求：①富于弹性与柔软性；②针头刺入与拔出后应立即闭合；③具有耐溶性，不增加药液的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用达最低程度；⑦无毒性无溶血作用。 （2）涤纶膜的特点：①对电解质无通透性，理化性质稳定，用稀酸或水洗无脱落物；②耐热性好，并有一定的机械强度，灭菌后不易破碎。 （3）涤纶膜的处理：逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于℃～℃或煮沸30分钟。再用滤清的注射用水动态飘洗备用。 （三）输液的配制1.注射用水必须新鲜、无热原，pH、铝盐符合要求；2.原料应选用优质的注射用原料；3.输液可采用0.01%～0.5%针用活性炭吸附热原、色素及其他杂质，并有助滤作用。 （四）输液的滤过 滤过装置与注剂基本相同。精滤目前多采用微孔滤膜。 （五）输液的灌封 由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成，严格控制室内洁净度等。 （六）输液的灭菌1.及时灭菌：一般从配制药液至灭菌在4h内完成；2.瓶体积～ml灭菌时需预热20～30分钟；3.灭菌温度℃时间30min，塑料袋灭菌温度℃时间45min；4.F0大于8分，常用12分钟。 （七）输液的质量检查1.可见异物2.不溶性微粒检查3.热原、无菌检查4.酸碱度、渗透压及含量测定 （八）输液的包装三、输液存在的问题及解决方法 （一）染菌； （二）热原反应； （三）可见异物（澄明度）与微粒的问题1.异物与微粒的危害2.微粒产生的原因及解决方办法 （1）空气洁净度差； （2）工艺操作中的问题； （3）胶塞与输液容器质量不好，在贮存期间污染药液； （4）原辅料质量的原因。四、输液举例 例1：葡萄糖注射液1.5%、10%葡萄糖注射液的处方解析2.配制方法3.pH值4.除热原的方法5.灭菌温度与时间五、营养输液 （一）复方氨基酸注射液 （二）静脉脂肪乳剂1.质量要求①微粒直径80%＜1μm，微粒大小均匀，不得有大于5μm的微粒；②成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；③无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。2.原料和乳化剂的选择 脂肪油：大豆油、麻油、红花油、棉籽油等，应符合药典要求。 乳化剂：常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克等3.处方及制法 （三）维生素与微量元素六、血浆代用液 （一）右旋糖酐； （二）羟乙基淀粉注射液
注射用无菌粉
一、概述注射用无菌粉末简称粉针，凡是在水中不稳定的药物，对湿热十分敏感的抗生素类、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末，才能保证药物的稳定性，临用前以灭菌注射用水或其他溶剂溶解后注射。 注射用无菌粉末的制备方法可分两种，一种是将原料精制成无菌粉末，另一种是将药物制成水溶液，再进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下制成注射用粉末，即冻干制品。二、注射用冷冻干燥制品 冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 该方法的优点是：①不耐热药物，可避免因高热而分解变质；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1%～3%范围内同时由于干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品的长期保存；④产品中微粒比用其他方法生产少；⑤产品剂量准确，外观优良。
（一）冷冻原理与设备1.冷冻干燥原理：可用水的三相（气、固、液）图加以说明。参见图8～3，图中OA、OB、OC线分别为固-液、液-气和固-气共存线，O点为气、液、固三相共存点，该点所对应的温度为0.01℃，压力为.3Pa（4.6mmHg）。在冷冻干燥操作过程中，只要控制压力低于.3Pa，固态的水就可以直接升华为水蒸气。升高温度，（在共熔点以下），降低压力可使固-气平衡向生成水蒸气的方向移动，这就是冷冻干燥原理。2.冷冻干燥机冷冻干燥过程通过冷冻干燥机来完成。 （二）冷冻干燥制品的制备工艺1.测定产品低共熔点2.冷冻干燥工艺过程 （1）预冻（一般低于共熔点温度10℃～20℃）； （2）升华干燥（视产品情况可分为一次升华干燥与多次升华干燥）； （3）再干燥（除去残余水分，一般在0～25℃）。 （三）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法1.含水量偏高 主要原因：液层过厚，超过10mm～15mm；干燥过程中热量供给不足，是蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。 解决方法：可采用旋转冷冻及其他响应的方法解决。2.喷瓶 主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华是供热过快，局部过热，部分制品熔化成液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体介面下喷出而形成喷瓶。 解决方法：控制预冻温度在共熔点以下10℃～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。3.产品外形不饱满或萎缩成团粒 主要原因：可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力大，水蒸气在已干层停滞时间较长，是部分药品逐渐潮解，以致萎缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更容易出现此类现象。 解决方法：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水分顺利逸出。
（一）冷冻干燥制品举例三、注射用无菌分装产品 （一）注射用无菌粉末物理化学性质的测定 主要测定：1.物料热稳定性的测定：测定目的是确定产品最后能否灭菌处理。如结晶青霉素。2.临界相对湿度测定：测定目的是生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以避免吸潮。3.粉末的晶型检查：不同的晶型其流动性不同，为解决分装装量问题。4.粉末的松密度（比容）测定：分装易控制。 （二）生产工艺 1.原材料的准备：安瓶或小瓶的灭菌，净化空气下保护及存放时间（不超过24小时）；无菌原料采用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要需进行粉碎、过筛。2.分装：分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。3.灭菌与异物检查：耐热产品应进行补充灭菌，不耐热产品必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上进行。4.印字包装：抗生素车间必须专用，防止交叉污染。
注射剂的设计
一、注射剂处方与工艺设前的基础工作 调研内容：1.原料药物的分子结构、相对分子量、是否有结晶水、有无异构化、溶解度与溶解速度、化学稳定性。2.分析方法、分解产物的分析方法。4.体内吸收、分布、消除规律。二、注射剂类型、注射途径与剂量的确定三、处方与工艺的试验研究1.溶解度的测定与增加溶解度方法2.稳定性的考察与稳定化四、注射剂的安全性和渗透压的调节1.注射剂的安全性 安全性包括毒性、溶血性、过敏性与刺激性。刺激性、疼痛性产生的原因： （1）药物本身具有刺激性。 （2）多数由于pH与渗透压不适引起，使用低渗输液可造成溶血。2.渗透压的调节 人体渗透压与0.9%的生理盐水及5%的葡萄糖溶液等渗，0.9%的生理盐水叫做一个渗度，浓度为0.45%氯化钠溶液为0.5个渗度。渗透压的调节方法有： （1）冰点降低法： 血液与泪液的冰点为-0.52℃，凡冰点为-0.52℃的药物溶液均为与血液等渗，故可利用冰点降低法来调节药物溶液的等渗。计算公式： W=（0.52－a）/bW：每ml溶液中需要加入调渗剂的量（g/v）a：需调等渗的药物溶液的冰点降度数 a值由1%药物溶液冰点降低数（查表或给出）乘以药物溶液浓度得到，如：1%盐酸普鲁卡因冰点降低数为0.12，浓度为2%时，a=0.12×2=0.24b：1%的调渗剂的冰点降低数 例：配制ml2%的盐酸普鲁卡因溶液，需要加入多少氯化钠，使成等渗溶液。 解：盐酸普鲁卡因溶液浓度为2%时，a=0.12×2=0.%的氯化钠调渗剂的冰点降低数b=0.58 需要加入氯化钠的量W=（0.52-0.24）/0.58=0.48 即ml需要加入0.48g氯化钠，或以0.48%表示。 （2）氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量法：指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量X＝0.V－E·WX：配成体积为V的等渗溶液需加入氯化钠的量（g） V：欲配药液体积（ml） E：1g药物的氯化钠等渗当量（查表或给出） W：配制体积为V的药物溶液需加入药物的量 例：已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，欲配制2%头孢噻吩钠溶液ml，需加入多少氯化钠，使成等渗溶液。 解：V=ml；E=0.24；W=2%；E·W=0.24×2=0.48X=0.×–0.48=0.42g，即需加入0.42g氯化钠。 （3）等渗溶液与等张溶液 等渗溶液是指溶液的渗透压与血浆的渗透压相等，等渗是一个物理概念，等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中，不会发生溶血现象。等张是个生物学概念。 许多药物溶液的等渗浓度与等张浓度相等或相近，但有些药物的溶液虽然与血浆等渗，但不等张，故仍有溶血现象。这类药物一般加入适量的氯化钠或葡萄糖后可避免溶血。3.注射剂的无痛化 除调解适宜的渗透压外，可加入止痛剂，如：苯甲醇、利多卡因或0.5%的三氯叔丁醇。
滴眼剂
一、概述与质量要求 滴眼剂为直接用于眼部的外用液体制剂，以水溶液为主，包括少数水性混悬液。滴眼剂虽是外用剂型，其质量要求与注射剂类似，对pH值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定要求。1.pH值：pH值范围为：5.0～9.0。2.渗透压：0.6～1.5%氯化钠的渗透压，调渗剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖等3.无菌： （1）眼部外伤用药（包括术后用药）：应绝对无菌，一般灭菌后立即使用，单剂量包装，不得加抑菌剂。 （2）一般性眼病用药：无致病菌，不得有绿浓杆菌、金黄葡萄球菌等，为多剂量制剂，用药过程易染菌，需加入抑菌剂，要在1～2小时内达到无菌。4.可见异物（澄明度）：5.黏度：合适的黏度应在4.0-5.0cPa.s之间。6.稳定性：同注射剂类似。
二、眼用药物的吸收途径与影响吸收的因素 （一）吸收途径①角膜→前房→虹膜②结合膜→巩膜 （二）影响吸收的因素1.药物从眼睑缝隙的损失：2.药物的外周血管消除：结膜内含有许多血管与淋巴管，外来物引起刺激性时，血管扩张，药物在外周血管消除快，并有可能引起全身的副作用。3.pH与pKa： （1）能溶于水又能溶于油的药物易透过角膜。 （2）生物碱类物，在泪液pH7.4的环境中，其分子态与离子态共存，因此易透过角膜 （3）滴眼剂的pH值与药物的pKa会影响药物的吸收。4.刺激性：刺激性大，是血管与淋巴管扩张，增加药物从外周血管的消除，且由于泪液分泌↑药物流失量↑。5.表面张力：降低滴眼剂的表面张力，有利于药液与角膜的接触使药物入膜。6.粘度：增加药液粘度（0.5%MC溶液的黏度4cPa.S），延长滞留时间，有利于吸收。三、滴眼剂的处方设计与附加剂的选用 （一）pH值的调整：主要从刺激性、溶解度与稳定性考虑，pH调节剂应尽量选用缓冲体系，泪液pH为7.3～7.5。 常用缓冲体系：1.磷酸盐缓冲液：pH在5.91～8.04范围，适用药物有阿托品、毛果芸香碱等。2.硼酸盐缓冲液：pH在6.77～9.11，可用于磺胺类药物。pH调节剂具有一定的渗透压，在调节渗透压时应考虑此因素。 （二）渗透压调节剂 常用调渗剂为氯化钠。 （三）无菌度的保持 滴眼剂是多剂量制剂，在使用过程中无法始终保持无菌，因此选择适当、有效抑菌剂，十分必要。1.选择要点：1）作用迅速（在1h内能将绿脓杆菌与金葡球菌杀死），无刺激、性质稳定。2）不与主药与辅料发生配伍禁忌。3）不同抑菌剂联合使用效果好。2.常用抑菌剂 （1）有机汞类；（2）季铵盐类；（3）醇类；（4）酯类；（5）酸类
（四）粘度调节剂 合适的粘度为4.0～5.0CPa·S（厘泊），常用MC、PVA、PVP调节。 （五）稳定剂、增溶剂、助溶剂等添加 （六）刺激性 新的滴眼剂必须进行此项试验。四、滴眼剂的制备工艺 制备工艺：1.药物性质稳定：配液→滤过→灭菌→分装（无菌环境）2.药物性质不稳定：全部无菌操作3.外伤性眼用制剂：按输液剂处理 （一）容器的处理 （二）药液的配滤与灌装五、滴眼剂的包装
了解更多“药剂学”相关知识内容
药剂学丨考试大纲
药剂学丨绪 论
药剂学丨散剂和颗粒剂
药剂学丨片剂
药剂学丨胶囊剂、滴丸剂和小丸
药剂学丨栓剂
药剂学丨软膏剂、眼膏剂和凝胶剂
药剂学丨气雾剂、膜剂和涂膜剂
目前000+人已白癜风哪个医院看较好北京治疗白癜风哪间医院疗效好